01
延缓衰老过程是现代生物医学研究的主要目标之一。在动物模型中，操纵多种信号通路或饮食限制已被证明可以延长寿命和健康寿命，但这些方法要么不实用，要么不能令人满意地应用于一般人群。越来越多的证据表明，解毒酶基因的表达和对毒素的抵抗力在长寿苍蝇、蠕虫和啮齿动物中增加。在长寿的Little小鼠、Ames侏儒小鼠、Snell侏儒小鼠、生长激素受体敲除小鼠以及饮食和蛋氨酸限制小鼠中，解毒基因表达在肝脏中增加，并表现出对肝毒素更多的抵抗力。这种现象也可在长寿隐杆线虫中观察到。秀丽线虫和黑腹果蝇，它们对外源物质的抵抗力也更强。
异生解毒酶基因的表达受核激素受体(NHR)的转录调节。在哺乳动物中，孕期X受体(PXR)是药物代谢和异生解毒基因表达的主要调节因子。在秀丽隐杆线虫中，NHR8和DAF-12转录调节这些基因的表达以排泄毒素，表明NHR-8 和 DAF-12 是秀丽隐杆线虫更长的寿命和健康寿命所必需的。因此，我们建议激活介导解毒基因表达的NHRs可能是延长寿命干预和衰老相关疾病的策略。
Nomilin是一种天然存在于柑橘类水果中，如柠檬，葡萄柚，橙子以及橘子和果皮中的化合物。多项研究表明，诺米林可能发挥多种药理特性，包括抗癌、抗炎、抗肥胖、抗病毒、抗氧化、免疫调节和神经保护作用。在本研究中，我们表明nomilin是一种PXR激动剂，并且可以通过NHR调节的解毒功能延长秀丽隐杆线虫和小鼠的寿命和健康寿命，并诱导小鼠肝脏中常见的转录组标志物，以响应大多数延长寿命的干预措施。
研究进展
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据报道，橙子提取物可以延长秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命。在许多已知的成分中，我们对nomilin特别感兴趣，这是一种富含柑橘类水果的柠檬苦苷，它也被建议具有某些促进健康和预防疾病的特性。
令人惊讶的是，我们发现nomilin以剂量依赖性的方式延长了WT N2秀丽隐杆线虫的寿命。用25，50和100μM nomilin治疗，平均寿命分别显著提高了9.4%，24%和24%。然而，当浓度增加到200μM时，nomilin显示出较低的寿命延长效应，这意味着较高浓度的nomilin可能对秀丽隐杆线虫有副作用。然后，我们比较了nomilin及其类似柠檬苦素的寿命延长作用。与nomilin相比，柠檬素对生存时间的影响较小，这表明了nomilin的结构特异性。此外，在补充nomilin的情况下，秀丽隐杆线虫衰老的生物标志物脂褐素的积累也显著减少。老年人的运动行为(通常用于分析秀丽隐杆线虫与衰老相关的健康跨度)，如身体弯曲、头部摆动和咽泵，在nomilin治疗下也得到显著改善。此外，像许多长寿秀丽隐杆线虫模型一样，nomilin处理的动物也表现出对热和氧化应激的抵抗力增加。
综上所述，这些数据表明，nomilin可以延缓秀丽隐杆线虫的衰老过程，延长寿命和健康寿命。
Nomilin通过daf-2 / daf-16依赖途径延长秀丽隐杆线虫的寿命。
研究意义
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综上所述，我们发现nomilin延长了秀丽隐杆线虫和小鼠的寿命和健康寿命，并通过激活核激素受体来调节解毒酶的基因表达。nomilin的解毒功能可能与IIS长寿信号有关。我们的数据表明，靶向PXR可能是促进长寿和健康的可行策略。